Ši bažnyčia visais laikais turėjo ypatingą trauką, pergyveno ir atlaikė ne kartą Vilnių siaubusius karus ir gaisrus. Pirmoji Bernardinų bažnyčia Vilniuje buvo medinė. Manoma, kad ji sudegė 1475 metais. Bernardinų bažnyčia buvo keletą kartų perstatyta, iš medinės bažnytėlės į išskirtinį statinį išaugo 1506–1516 m., tuomet pašventinta Šv. Pranciškaus Asyžiečio titulu. Tais laikais Vilniuje lankęsi keliautojai rašė, kad naujoji Bernardinų bažnyčia – vienas puošniausių pastatų mieste. Kartu su Šv. Onos bažnyčia ir vienuolyno pastatais ji sudaro ansamblį. Šis XVI a. pradžios Vilniuje išsiskyrė didumu ir savita architektūra. Manoma, kad prie bažnyčios statybos prisidėjo dalis tų pačių meistrų, dirbusių perstatant, tvarkant Žemutinės pilies didžiųjų kunigaikščių rūmus ir statant miesto gynybinę sieną.

Bernardinų bažnyčia ne kartą nukentėjo nuo Vilnių siaubusių gaisrų ir priešų antpuolių. Ją itin nuniokojo 1560, 1564 m. gaisrai – tuomet buvo sunaikintas bažnyčios vidus. Dar kartą vienuolyno ansamblį per 1655–1661 m. karą nusiaubė Maskvos armija. Nors mažesniesiems broliams ne kartą teko remontuoti ir keisti atskiras statinio dalis, gotikinė bažnyčios architektūra išliko nedaug pakitusi iki mūsų dienų. XVII–XVIII a. ji įgijo renesanso ir baroko bruožų. Tuo metu bažnyčios fasade buvo nutapyta freska, vaizduojanti Nukryžiuotąjį ir iš tolo pranešanti maldininkams apie svarbiausią šios šventovės vertybę ir pranciškoniškojo dvasingumo esmę. Sovietinės okupacijos metais bažnyčia buvo uždaryta. Keletą metų ji stovėjo apleista, vėliau buvo atiduota Vilniaus dailės akademijai ir paversta sandėliu. Tik 1994 m. į ją vėl grįžo mažesnieji broliai, jie ir pradėjo restauruoti, atnaujinti Bernardinų bažnyčią. Šventovė buvo sugrąžinta miestui, kvietė versti naują istorijos puslapį.

Šv. Pranciškaus Asyžiečio bažnyčia galima grožėtis ne tik iš išorės, nuostabūs atradimai laukia ir užsukus į jos vidų. Navų sienas puošia unikalios gotikinės freskos. Tai spalvingos figūrinės kompozicijos vaizduojančios šv. Pranciškaus Asyžiečio gyvenimo epizodus, vietomis su gotikinio šrifto užrašais, augaliniais ornamentais, heraldiniais ženklais. Bažnyčioje yra vienuolika altorių, visi jie mediniai, vėlyvojo baroko stiliaus, natūralios medžio spalvos. Čia saugoma seniausia žinoma Lietuvoje XV a. Nukryžiuotojo skulptūra. Šoninėse bažnyčios navose galima pasigrožėti iki mūsų dienų išlikusiais puikiais tinkliniais, žvaigždiniais ir krištoliniais skliautais. Bažnyčioje palaidota daug žymių Lietuvos didikų, išliko vertingi XVII a. paminklai LDK maršalkai Stanislovui Radvilai Pamaldžiajam, karvedžiui Petrui Veselkovskiui, grafui Vladislovui Tiškevičiui.